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光声应用 | 肾小管间质纤维化诊断

发布日期:2022/10/28 10:20:40

背景

慢性肾病,以其高发生率和强大的潜伏性,已越来越成为一种常见的疾病。如果能够及时地检测到该疾病的发生进程,将大大改善后续的治疗效果。在众多病理特征中,肾小管间质纤维化(Tubulointerstitial fibrosis)作为众多肾脏疾病发展进程中的常见中间体,是反映肾脏状态的重要指标。目前,临床治疗方法仍然只能做到减缓病程,并不能阻止或者扭转疾病对于组织的破坏。因此,医疗和科研工作人员将注意力放在了疾病的早期阶段——如果能在该阶段确定病变,则有更大的几率阻止疾病恶化。


研究思路

在此背景下,Dingyuan等人尝试对肾小管间质纤维化进行实时检测。传统的方法使用的肾活组织切片(Kidney biopsy)容易导致大量出血,因而作者更偏向于非接触式检测。而在该领域,通常选用CT、核磁共振等方式,但这些方式辐射风险相对较大,因此作者最终选择了光声/荧光成像方式。而在显影剂的选择上,相对于无机材料,有机材料具有更好的生物降解能力、纯度以及聚集诱导发光效应(Aggregation-induced emission, AIE)——一种在溶液中分散时几乎不发光,但在聚集状态时发光大大增强的现象——因而被作者看中。同时,现有的大部分具有AIE的光声显影剂为疏水性材料,不利于均匀分散和体内代谢,因此作者开发了一款水溶性AIE肾小管间质纤维化检测显影剂。


显影剂设计及表征

作者首先获得的是AIE-4COOH分子——一个携带4个羧基的具有AIE效应的分子。为了增加其水溶性,作者将4个羧基全部PEG化,成为AIE-4PEG550。AIE-4PEG550在DMSO/水体系中溶解良好,并能够自组装形成纳米粒子(AIE-4PEG550 NPs,图1)。表征结果显示该粒子有以下两个优点:一、粒径约26 nm,质量约3.3 kDa,能够有效通过肾脏的滤过作用(截留质量通常为30-50 kDa);二、光稳定性好:在660 nm波长持续照射30 min后,仅有微小强度下降,而作为对照的显影剂ICG则已完全猝灭。在645 nm处具有最强吸收峰,而发射峰则在893 nm。

图1 AIE-4PEG550纳米粒子设计思路

图2 AIE-4PEG550 NPs的左)吸收、发射图谱;右)粒径检测(溶液均为水)


体外和体内实验

体外实验着眼于该有机分子的生物兼容性。在0 – 100 μg/mL该分子溶液中孵育24 h后,HK-2细胞(Human kidney -2,人肾皮质近曲小管上皮细胞)的存活率仍在95%以上(图3)。

图3 在不同浓度AIE-4PEG550 NPs环境下孵育的HK-2细胞存活率


在正常体内实验中,作者同时进行了荧光和光声成像,相互验证了该显影剂主要聚集于肾脏而非肝脏(图4),随着时间流逝,肾脏中的含量逐渐降低,膀胱中的含量逐渐增加,表明该显影剂可由肾脏代谢,并由尿液排出。测得的24 h清除效率为93.1 ± 1.7%(图5)。

图4 在注射显影剂后,肾脏的荧光(A)和光声(B)、膀胱的荧光(C)和光声(D)随时间的成像效果变化。在肾脏中,4 min达到顶峰,而在膀胱中,60 min达到顶峰。E和F分别为相应的数值变化柱状图


图5 肾脏清除效率随注射后时间变化曲线(每只小鼠200 μg剂量,n = 3)


而在肾病模型小鼠上,同样的剂量表现出截然不同的结果:直到180 min之前,肾脏中的显影剂含量一直在增加,说明肾脏代谢功能降低,本该快速代谢到膀胱的化合物积聚在肾脏中(图6),这一现象也在相应的荧光信号强度上有所验证(图7)。通过这种区别,能够较为直观地评估肾脏代谢功能。

图6 在注射显影剂后,肾脏的荧光(A)和光声(B、C)、膀胱的荧光(D)和光声(E、F)随时间的成像效果变化。

图7 肾病模型小鼠注射显影剂后180 min的荧光信号强度变化(红:肾脏;蓝:膀胱)


小 结

作者设计并开发了一种新型荧光/光声显影剂,其优点主要有:一、体积小,可通过肾脏过滤;二、高效的肾脏清除效率;三、得益于AIE效应,成像效果优异;四、良好的生物兼容性;五、优良的光稳定性。在文献中,作者将其应用于非侵入式地诊断肾小管间质纤维化情况,祝愿在不久的将来,这项技术可以用于临床,帮助医生快速诊断肾脏功能,从而帮助患者更好地恢复。


参考文献

[1] Yan, D., Li, T., Yang, Y., Niu, N., Wang, D., Ge, J., Wang, L., Zhang, R., Wang, D. and Tang, B.Z. (2022), A Water-soluble AIEgen for Noninvasive Diagnosis of Kidney Fibrosis via SWIR Fluorescence and Photoacoustic Imaging. Adv. Mater.. Accepted Author Manuscript 2206643. https://doi.org/10.1002/adma.202206643

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